组合产品制造商、制药行业组织要求FDA明确跨中心主文件指南细则代表制药商和组合产品制造商的行业组织向FDA提出请求,要求FDA就近期发布的《跨中心主文件使用指南草案》作出更明确的说明。这些行业组织希望了解FDA将如何处理主文件缺陷问题、FDA的多个医药产品审评中心与申办方之间的沟通机制、各中心职责分工等关键事项1。2025年11月,FDA发布草案指南,明确组合产品与非组合产品上市前申请的申办方应向何处提交跨中心主文件,该文件需被多个注册申请引用并提供支持2。主文件属于自愿提交材料,包含FDA监管产品生产、包装及储存过程中涉及的设施、工艺或材料的保密信息。主文件还可包含其他类型信息,例如非临床评估(包括毒理学数据)或风险评估与缓解策略(REMS)。组合产品联盟(the Combination Products Coalition,CPC)向FDA反馈称,尽管指南草案明确了不同产品类型依据成分属性及申报目的的信息提交地点等问题,但却忽略了精简组合产品开发流程的良机。CPC进一步阐述称,主文件可提供类似的器械构成信息,例如来自NDA和BLA申请方的设计说明、性能测试、软件信息及器械制造信息。CPC最终主张允许申请方将主文件作为注册工具,以充分利用器械构成信息,避免重复设计、测试和审查。CPC建议:“应修订《主文件指南草案》,明确申办方与审评人员如何运用主文件,并认可已审评主文件的效力,从而避免对特性明确的设备组件平台进行重复审评。”CPC担心如果依据草案建议进行追溯实施,可能延误相关产品审评,同时主文件持有人可能根据定稿指南变更主文件提交地点。CPC同时担心,如果审评员无法访问新托管中心的主文件系统,可能导致潜在延误。因此CPC建议,该政策不应溯及既往,仅适用于新提交的主文件。此外,CPC建议,监管机构应优先更新FDACDER、CBER和CDRH主文件的审评员访问权限,确保主文件指南草案政策的无缝实施。CPC指出,指南草案未说明FDA在产品审评过程中认定主文件缺陷时将采取何种措施。CPC表示,根据近期经验,监管机构可能仅与主文件持有人沟通而未通知授权方,或延迟通知。CPC认为,沟通缺失与预期不符,对申办方在监管规划和风险管理方面带来重大挑战。CPC建议,指南草案应明确规定,对于主文件缺陷实质影响正在审评的上市申请的情况,申请人应获知相关情况。CPC指出,FDA可在发现缺陷后一日内通知申办方,并告知主文件持有人的响应截止期限,同时无需披露专有细节。CPC建议,当缺陷整改对产品审评至关重要时,FDA可推动监管机构、主文件持有人与申办方之间协调时间线及沟通机制。CPC建议,对于非组合产品,主文件指南草案规定:当主文件可能被多个中心引用时,建议将首个提交引用申请的中心设为主文件托管中心。但该草案未说明组合产品如何处理此类情况。CPC要求对组合产品采用相同做法(即首次提交引用文件的机构即为托管中心),后续其他提交方引用时不应变更主文件的托管地点。CPC还要求在指南草案中进一步明确,如果对主文件提交机构存在疑问时,应联系哪个部门。CPC同时要求,当需要具体阐明相关议题时,应以组合产品办公室(OCP)作为联络窗口。原料药工作组(the Bulk Pharmaceutical Task Force,BPTF)也致函FDA,要求具体说明主文件在各产品中心提交的时间节点与方式。该组织指出,尽管药品审评与研究中心(CDER)和兽药中心(CVM)公布了公开的药物主文件(DMF)清单,但生物制品评价与研究中心(CBER)和器械与放射卫生中心(CDRH)目前尚未公布同等的产品主文件清单。BPTF促请FDA公开所有产品主文件清单,以改善规划和协调工作。此外,BPTF要求FDA阐明FDA内部跨中心访问与沟通流程。BPTF询问FDA将如何落实跨中心访问、沟通、咨询及修订通知的操作机制,BPTF同时要求说明在涉及多重审查时如何处理版本控制问题,以及如何解决产品中心间的争议。BPTF促请FDA明确正式标准或提供决策流程图,以确保在不同主文件类型和产品类别间分配主管产品中心时政策保持一致。上述行业组织针对指南草案提出的疑问包括:现有主文件在新主管模式下将如何处理尚不明确——是保留原主管中心、可选择迁移,还是强制裁定?那些由协调性较弱中心主管的旧主文件将何去何从?当多个中心需访问同一主文件时,授权函(letters of authorization,LOA)是否需要特定要素或格式?跨中心如何处理或验证授权函以确保访问一致性?同时建议,针对这些问题,参照现行药品DMF授权函模板制定补充指引。参考资料1.https://www.regulations.gov/document/FDA-2025-D-5715-0002/comment.2.FDA CBER, CDER, CDRH, CVM,. OCP. Cross-Center Master Files: Where to Submit Guidance for Industry DRAFT GUIDANCE. Nov, 2025. https://www.fda.gov/media/189693/download.欢迎大家订阅Welcome Everyone To Subscribe作者:佚名编辑:谯英固审核:赵燕宜











