两篇Nature：几十年来，多发性硬化症的研究一直集中在髓磷脂上，科学家现在发现了另一种重要机制！

由加州大学旧金山分校、剑桥大学和西达斯-西奈医学中心领导的一个研究小组现在将这种损失归因于炎症淹没大脑时神经元DNA的破坏。这一发现有助于解释为什么对患有多发性硬化症的人进行脑部扫描，不仅会发现大脑的神经线路白质受损，而且还会发现大脑的灰质受损——这一发现为该领域指明了一个新的方向。

加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所教授Steve Fancy博士说：“很明显，除了促进进展性多发性硬化症的髓鞘再生外，找到直接保护灰质神经元本身的方法很重要。”他是4月1日发表在同一期《自然》杂志上的两篇论文的共同通讯作者。“我们现在可以指出为什么大脑中这些脆弱的神经元会丢失的机制——DNA损伤——并开始在一个全新的战线上对抗多发性硬化症。”

当临床医生在MRI扫描中看到富含髓磷脂的脑白质病变时，通常诊断为多发性硬化症。白质是由连接脑细胞的神经组成的，在脑部扫描中它看起来是白色的。

大脑的灰质，容纳着脑细胞的“身体”，也可能有多发性硬化症的损害，尤其是在它的外层。这些病变不太常见，也很难在脑部扫描中看到，但它们是慢性和致残性多发性硬化症的征兆。

科学家们希望更多地了解在这些灰质病变中死亡的神经元，这些神经元表达一种名为CUX2的基因。在第一项研究中，他们观察了发育中的小鼠大脑，以了解CUX2神经元是如何产生的。这种情况发生在生命早期，当时大脑正在快速发育，使细胞承受巨大的压力。

这些细胞依靠一种机制来修复它们的DNA，因为它们迅速繁殖，扩散到大脑的远端，并相互连接。这种机制依赖于一种叫做ATF4的应激反应基因来保持染色体的完整。当研究小组移除ATF4时，正在生长的神经元充满了DNA损伤，这阻止了大脑额叶的形成。

“我们发现只有一小部分神经元容易受到DNA损伤。ATF4是生存战略的核心。”UCSF威尔神经科学研究所教授Steve Fancy博士说。

在第二项研究中，研究小组在MS患者的灰质损伤中发现了涉及相同神经元的DNA损伤。

在多发性硬化症小鼠模型中，研究人员发现炎症引发了化学反应，破坏了CUX2神经元中的DNA。保护这些神经元免受发育压力的修复系统再也跟不上；这导致了大脑损伤。

总之，这两项研究概述了大脑外层神经元应对DNA损伤的自然方式，以及该系统在多发性硬化症中是如何崩溃的。

“对于受多发性硬化影响的大脑来说，CUX2神经元就像‘煤矿里的金丝雀’，”David Rowitch博士说，“如果我们能够保护这些神经元，我们就有可能在疾病发展之前控制损害。”

参考文献：

DNA damage burden causes selective CUX2 neuron loss in neuroinflammation