创新药开发的“死亡之谷”
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“明知这是一场意外，你要不要来？”——于文文《体面》在创新药研发的漫长征途中，“死亡之谷”（Valley of Death）是一个令所有从业者闻之色变的术语。
“明知这是一场意外，你要不要来？”——于文文《体面》
在创新药研发的漫长征途中，“死亡之谷”（Valley of Death）是一个令所有从业者闻之色变的术语。它并非某个具体的地理坐标，而是一个形象的隐喻——描述从基础研究发现到成功上市药物之间那道令绝大多数候选药物折戟沉沙的鸿沟。一、“死亡之谷”的起源与概念演进
“死亡之谷”这一概念最早可追溯至1991年，Mohawk Research Corporation在给美国能源部阿贡国家实验室的一份报告中首次将其用于描述从产品原型到市场化之间的资金缺口。1998年，美国众议院科学委员会在《解锁我们的未来：迈向新的国家科学政策》报告中，再次用这一比喻揭示了基础研究与产品开发之间的资金短缺困境。这一概念精准地抓住了技术创新链条中的结构性断裂——政府资助的基础研究与产业资本追逐的商业化之间存在一个“无人区”，大量有潜力的发现因缺乏持续支持而夭折。在生物医药领域，“死亡之谷”的内涵被进一步深化和具体化。2008年，《自然》杂志资深记者Declan Butler以《穿越“死亡之谷”》为题发表署名文章，指出生物医学研究人员与患者之间出现了日益扩大的鸿沟，呼吁美国国立卫生研究院（NIH）从理念、政策导向、资金支持等方面进行调整，以支持从实验室到临床的转化研究。同年发表的学术研究更是一针见血：从临床前研究到临床研究，约有90%的候选药物无法在人体中重现疗效。图1 双向转化框架——各阶段与关键转换节点。T0–T4 分别代表药物发现与研发过程中的不同转化阶段。双向箭头表示各环节的反馈机制，即根据实际结果对转化过程的各方面进行再评估、优化与优先级调整。蓝色条中各标题下的栏目描述了每个转化阶段所涉及的具体活动。绿色条和紫色条则分别从“从实验室到临床（及更远）”这一通俗概念的角度，归纳了T0–T4阶段所包含的具体工作。当代学术界对“死亡之谷”的界定更为精细化。根据2021年发表在《Current Protocols》上的观点，药物研发的转化失败实际上包含两个层次：T1转化失败，指无法将基础研究发现转化为临床候选药物（即在临床前到临床I期的过渡阶段失败）；T2转化失败，则指无法在II期、III期临床试验中依次证明药物的有效性和安全性。这两个层次共同构成了药物研发领域的“死亡之谷”。二、“死亡之谷”的量化图景
2.1触目惊心的失败率
药物发现与开发是一个漫长、高成本且高风险的过程，一款新药从研发到获批临床使用平均需要10-15年，成本超过10-20亿美元。对任何制药公司或学术机构而言，候选药物经过临床前严格优化后进入Ⅰ期临床研究都是一个重大成果。然而，进入临床研究的候选药物中，十分之九会在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验或审批阶段失败。需注意的是，这90%的失败率仅针对进入Ⅰ期临床试验的候选药物，未包含临床前阶段的候选药物。若计入临床前阶段，药物发现/开发的失败率将超过90%。2.2失败原因的深度剖析
究竟是什么导致了如此惨烈的失败率？根据2010年至2017年临床试验数据的系统分析，可以归结为四大类原因：缺乏临床疗效（40%-50%）是导致失败的首要原因。这反映了基础研究阶段的“原罪”——动物模型的预测能力有限。一个在转基因小鼠模型中效果惊艳的化合物，进入人体后可能完全无效。这种“动物与人”的鸿沟是T1转化失败的核心。图2结构-组织选择性/暴露活性关系（STAR）能够筛选出更优的候选药物，并平衡临床剂量/疗效/毒性，从而优化药物以促进临床药物开发的成功不可控的毒性（30%）位列第二。这类失败往往发生在临床后期，当药物在更大范围的患者群体中测试时，之前未发现的毒性问题突然暴露。某些毒性机制在动物模型中无法有效预测，如某些免疫相关不良反应。药物样特性差（10%-15%）曾是1990年代的主要失败原因，当时占失败案例的30%-40%。如今这一比例已显著下降，得益于行业对ADME（吸收、分布、代谢、排泄）性质的早期优化重视。溶解度、渗透性、代谢稳定性等成药性指标已成为候选化合物筛选的核心标准。商业因素与战略规划（10%）同样不容忽视。治疗重点的变更、公司并购导致的管线重叠、市场格局的变化，都可能让一个技术上有望成功的项目戛然而止。三、“死亡之谷”的多维成因
3.1科学层面：预测能力的根本局限
从科学角度而言，“死亡之谷”的存在根植于生物学本身的复杂性。动物模型与人类之间的物种差异，是T1转化失败的最主要原因。正如2024年美国毒理学会继续教育课程中所强调的，“对转化过程本质的理解不足”以及“未能有效整合来自不同药理学相关物种的数据”，是导致失败的关键因素。图3 需要共享的数据示例以优化转化科学更深层的问题在于，我们对疾病机制的理解仍处于初级阶段。即便靶点机制高度明确的药物，也可能在大型临床试验中折戟。PCSK9抗体Repatha的靶点机制虽然高度可靠，但在涉及2.7万人的Fourier试验中并未达到预期疗效。这个案例警示我们：生物学远比我们想象的复杂。3.2资金层面：资本供需的错配
“死亡之谷”概念在1990年代被提出时，核心指向正是资金缺口。这一问题在生物医药领域尤为尖锐。创新药研发具有“高风险、高投入、长周期”的典型特征，一个新药从靶点发现到最终上市平均需要10-15年，研发成本高达10-20亿美元。资金错配体现在两个层面。第一，风险与收益的时间错位：研发早期风险最高、资金需求却相对较小；后期风险降低但资金需求急剧放大。第二，资本供给的结构性断裂：早期高风险项目难以获得商业资本青睐，而政府资助又倾向于基础研究，形成了资金支持的“无人区”。图4.药物发现和开发的过程以及每一步的成本3.3组织层面：学科壁垒与决策困境
创新药研发需要化学、生物学、医学、药学、毒理学、统计学等多学科的紧密协作。然而，实践中不同学科之间往往存在沟通障碍和利益冲突。决策机制的不完善同样是“死亡之谷”的推手。面对早期数据，行业内存在两种截然不同的策略流派：一派主张“坚持到底”（pick the winners），认为任何项目的成功都需要经历重重磨难，不应被失败信号轻易干扰；另一派主张“广种薄收”（kill the losers），认为既然早期难以判断成功可能性，就应该最大化项目选择多样性，一旦数据积累显示前景暗淡则果断终止。两种策略各有优劣，但都需要在科学不确定性、商业机会和资源约束之间做出精准平衡。3.4监管层面：框架滞后的挑战
监管政策的变化和审批要求的不确定性，是影响创新药研发的宏观因素。特别是对于基因治疗、细胞治疗等创新疗法，监管框架往往滞后于技术发展。以FDA的加速批准通道为例，虽然降低了新药上市的门槛，但也引发了关于证据强度的持续争议。四、跨越“死亡之谷”的路径探索
面对“死亡之谷”的严峻挑战，学术界、工业界和监管机构从不同维度进行了系统性探索。4.1流程重构：从“串联”到“并联”的范式转变
BMS在20世纪90年代的改革实践，至今仍是流程创新的经典案例。针对导致延迟的最大元凶——化合物供给断裂，BMS彻底抛弃了后置的工艺放大逻辑，提出“前瞻性工艺研究策略”：在先导化合物优化阶段的最后6个月，工艺化学家提前介入，在最终候选分子锁定前就评估并确立了适合放大的盐型与多晶型物。这一举措使得分子正式立项时，用于GLP毒理学研究的原料药已准备就绪，彻底消灭了数月的工艺摸索空窗期。BMS的经验表明，跨部门深度整合是跨越“死亡之谷”的关键。他们组建了“开发协调团队（DCT）”，由一线科研人员领导的多学科矩阵式组织，成员横跨ADME、药物安全评估以及临床供应链部门，被赋予极高的战术决策权，唯一的使命是制定综合时间线并积极调配资源。这一改革使FS-to-FIM（首次合成到首次人体给药）周期从平均35个月大幅缩短，最顺利的项目甚至在367天内完成。4.2技术赋能：DMTA循环的极限优化
药物研发本质上是一门试验科学，其核心是Design-Make-Test-Analyze（设计-合成-测试-分析）的反馈循环。2009年，阿斯利康首次将先导化合物优化拆解为DMTA四个步骤，并通过系统优化将平均交货时间从23天缩短到13天。经过数年迭代，一个DMTA循环平均周期缩短了46%，进入安全评价阶段候选化合物的平均成本降低一半以上。图5 增强型设计-合成-测试-分析（DMTA）循环。“设计”环节通过使用各组分的活性与性质预测评分来驱动化学空间探索算法，从而得到增强。“合成”环节借助逆合成与正合成预测来支持化合物制备，因此得以提升。“测试”环节通过利用预测结果对待检测化合物进行优先级排序而得到改进。“分析”环节则运用预测建模来筛选用于下一轮DMTA的化合物，从而实现增强。近年来，新工具、新算法、新技术的涌现，正在赋能DMTA循环的每一个环节。冷冻电镜、AlphaFold等结构预测工具提高了靶点结构信息的获取效率；DNA编码化合物库（DEL）结合智能化质控，实现了海量化合物的高效筛选；云计算使得超大规模化合物库的计算评价成为可能。4.3资本协同：耐心资本与多元退出
创新药研发的长期性决定了“耐心资本”的重要性。正如创东方投资合伙人卢刚所言：“生物医药投资周期长，从研发到上市往往需要十年以上，投资人必须承受长期等待，不能追求短期回报。”在中国创新药产业逐步迈入收获兑现期的当下，出海授权（License-out）正成为跨越资本“死亡之谷”的重要路径。2025年中国创新药出海实现历史性突破。截至2025年12月31日，全年BD出海授权总金额达1365.55亿美元，较2024年增加840亿美元，增长1.6倍；交易事件157起，较上年增加63起，增长67%。这些交易为早期研发项目提供了关键的资金支持和临床开发资源。4.4科学源头：转化医学的闭环构建
要根本性跨越“死亡之谷”，必须从科学源头强化转化能力。中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授指出，提高靶点验证的临床相关性是缩短转化周期的关键。传统的动物模型和细胞系往往不能完全反映真实患者的肿瘤微环境，应更多依托大规模多组学临床样本和患者来源的类器官模型，结合空间组学、单细胞测序等技术来评估靶点在不同患者亚群中的作用。建立“科研-临床”双向闭环同样重要。科研发现要及时进入临床样本队列验证，临床试验中患者的分子数据要反哺基础研究，这种闭环机制能够让新药研发少走弯路。总结
我们必须清醒地认识到，“死亡之谷”从未真正消失，它只是在不断变换形态。当小分子药物的成药性难题被攻克，抗体药物偶联物（ADC）、细胞治疗、基因编辑等新疗法又带来了全新的转化挑战；当传统的疗效与毒性问题得到更好管控，复杂疾病的多靶点网络、患者群体的异质性、真实世界证据的解读，又成为新的“无人区”。正如那句在业内广为流传的箴言：“生物学远比我们想象的复杂。”“死亡之谷”之所以值得被反复书写，不是因为它代表着绝望，而是因为它定义了希望的高度。当我们站在2026年的春天回望，那些曾经让90%候选药物折戟的“天堑”，正在被一代代制药人用科学、智慧与信念一寸寸填平。未来，随着人工智能更深度介入靶点发现、类器官模型更精准模拟人体环境、监管框架更灵活适配创新疗法，我们有理由相信：穿越“死亡之谷”的旅程，终将从一场九死一生的幸存者游戏，演变为一条可预期、可复制的科学通途。这条路依然漫长，但方向从未如此清晰。正如那幅双向转化框架图所昭示的——实验室到临床，临床再回到实验室，每一次闭环都在缩短基础研究与患者受益之间的距离。而那些敢于踏入“死亡之谷”的人，终将在彼岸收获属于创新者的勋章：一款款改写疾病命运的药物，以及无数个被重新点亮的人生。因为，穿越“死亡之谷”的终极意义，从来不是抵达，而是让更多人不再需要独自面对黑暗。参考文献
- Improving Translational Paradigms in Drug Discovery and Development
- Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?
- Bridging the Valley of Death The emerging imperative of Translational Science in the development of new drugs
- Translational Challenges From Nonclinical to Clinical Program: Case Study Examples
- How to deal with the unreliability of early data in new drug development
- 新药开发提速！BMS经典战略解码FS-to-FIM加速逻辑
- Augmenting DMTA using predictive AI modelling at AstraZeneca
