2026 ELCC｜赵艳秋教授：TOP研究重磅首发，奥希替尼联合化疗为EGFR-TP53共突变晚期NSCLC提供高质量循证依据

TOP研究是一项随机、多中心、III期临床研究，旨在评估奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药一线治疗EGFR突变（Ex19Del/L858R）合并TP53突变晚期非鳞NSCLC患者的疗效与安全性。患者按1:1随机分配至奥希替尼联合化疗组（奥希替尼80 mg每日一次+培美曲塞500mg/m²+卡铂AUC 5，每3周一次，共4周期，后续予奥希替尼80mg每日一次+培美曲塞500 mg/m²每3周一次）或奥希替尼单药组（80mg每日一次），直至疾病进展或出现不可耐受毒性。患者按WHO体能状态（0/1）、基线脑转移状态（有/无）及EGFR突变类型（Ex19Del/L858R）进行分层，主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）及安全性等。

图. TOP研究设计

数据截至2025年11月11日。研究共纳入294例患者，按1:1随机分配至奥希替尼联合化疗组（n=146）或奥希替尼单药组（n=148）。两组基线特征总体均衡，约半数患者基线为EGFR L858R突变（45.2% vs 43.9%）或合并中枢神经系统转移（49.3% vs 48.0%），提示研究人群具有较高疾病负荷及预后不良特征。

图. TOP研究患者基线特征

结果显示，奥希替尼联合化疗组较奥希替尼单药治疗组在PFS方面带来了具有临床意义的显著改善（34.0 vs 15.6个月，HR=0.44，95% CI 0.32-0.60，P<0.001；成熟度59.2%），疾病进展或死亡风险降低56%。此外，奥希替尼联合化疗组在各预设亚组中均呈PFS获益趋势，包括L858R突变及伴中枢神经系统转移患者，提示该联合策略有望为预后不良人群带来一致的获益。

图. TOP研究PFS分析

在OS方面，尽管数据尚未成熟（成熟度30.6%），但已观察到奥希替尼联合化疗组令人鼓舞的OS获益趋势（48.4 vs 36.5个月，HR=0.57，95% CI 0.38-0.88）。在疾病控制方面，联合治疗组的ORR高于单药组（82.9% vs 71.6%），DoR亦明显延长（32.7个月 vs 15.3个月），约为单药组的2倍。

安全性方面，截至数据分析时，在联合治疗组中，培美曲塞治疗的中位周期数是17个周期（范围1-52），完成4周期含卡铂诱导治疗的患者比例达到84.4%。联合治疗组与单药治疗组奥希替尼的中位暴露时间分别为20.3个月（范围 1.1-53.6）和15.4个月（范围 0.5-53.9）。奥希替尼联合化疗组和单药治疗组的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为62.4%和14.9%。奥希替尼联合化疗组最常见TRAE为血液学毒性，非血液学不良事件多为1-2级，整体安全性可控，且未观察到新的安全性信号。

图. TOP研究安全性分析

图. 发生率＞15%的TRAE

总体而言，TOP研究结果显示，在EGFR-TP53共突变晚期NSCLC人群中，奥希替尼联合化疗较奥希替尼单药治疗在PFS上表现出更显著的临床获益，并在不同亚组中呈现一致趋势，同时在OS层面亦呈现出积极趋势，且整体安全性可控。该研究首次以前瞻性III期证据明确了一线联合治疗在EGFR-TP53共突变晚期NSCLC患者中的临床价值，为其治疗策略的优化提供了有力的循证支持，并进一步支持了以分子风险分层为基础的个体化治疗在临床实践中的应用。

在EGFR突变晚期NSCLC患者中，TP53是最常见的共突变基因，其发生率约为55%-65%^[2]。TP53突变不仅会导致抑癌功能丧失，还可能使p53蛋白获得促进肿瘤生长、侵袭和转移的“功能获得性（GOF）”，并显著增加基因组不稳定性，进一步加剧EGFR-TP53共突变晚期NSCLC的治疗挑战^[3]。虽然EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗方案，但TP53共突变的存在使得患者对EGFR-TKI单药的反应不佳。TP53共突变已成为目前临床公认的EGFR-TKI单药治疗的独立预后不良因素。多项临床研究和Meta分析一致表明，与TP53野生型患者相比，携带EGFR-TP53共突变的晚期NSCLC患者在接受EGFR-TKI治疗时，其PFS和OS均显著缩短，提示该类预后不良人群亟需更佳的一线治疗策略^[4-6]。

针对EGFR-TKI单药疗效受限的局面，联合治疗模式为EGFR-TP53共突变人群的治疗提供了新的可能性。既往回顾性研究提示，EGFR-TKI联合化疗有望为EGFR-TP53共突变晚期NSCLC患者带来更优的疗效^[7]。FLAURA2研究亚组分析进一步验证了这一思路：相较于奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR-TP53共突变晚期NSCLC表现出PFS和OS的改善趋势（PFS HR=0.57，95% CI 0.29-1.12；OS HR=0.71，95% CI 0.40-1.27），提示EGFR-TKI联合化疗有望突破单药的治疗瓶颈^[8-9]。然而迄今为止，针对EGFR-TP53共突变人群的高质量循证证据仍有限，需进一步研究以明确联合治疗在这一预后不良人群中的获益。

随着精准治疗的发展，EGFR突变NSCLC的一线治疗已从单一靶向逐步迈向个体化分层治疗。TP53共突变作为EGFR突变患者中最常见的共突变类型，其高发生率及不良预后特征提示，精准治疗策略须兼顾这一预后不良的特殊需求。TOP研究作为全球首个针对EGFR-TP53共突变晚期NSCLC一线治疗的III期随机对照试验，首次明确了奥希替尼联合化疗一线治疗该人群的显著PFS获益，较奥希替尼单药治疗延长约18.4个月（34.0 vs 15.6个月，HR=0.44，95% CI 0.32-0.60，P<0.001），且在L858R突变或伴脑转移等临床治疗较为棘手的亚组中同样展现出一致的获益趋势，为这一预后不良人群的治疗提供了关键的高质量循证支持。尽管当前OS数据尚未成熟，但已呈现出积极且令人鼓舞的获益趋势（HR=0.57，95% CI 0.38-0.88），随着随访时间延长，TOP研究的最终OS获益值得期待。

TOP研究的公布不仅填补了EGFR-TP53共突变人群的一线治疗空白，也为临床实践提供了明确指引。针对EGFR-TP53共突变等存在预后不良因素的人群，临床可通过奥希替尼联合化疗一线治疗突破单药的治疗瓶颈，实现更深度、更持久的疾病控制。同时，这一高质量循证的公布有望成为EGFR突变晚期NSCLC分层治疗模式演进的重要节点，推动“分子风险分层”逐步纳入一线治疗决策框架，助力实现更加精准、个体化的临床管理。展望未来，TOP研究成果有望引领更多高风险亚群的精准化管理和联合治疗策略探索，结合分子共突变谱、生物标志物等，EGFR突变晚期NSCLC的全程管理或将进一步升级，助力患者实现更佳的生存获益。