韩为东/吴志强团队破解CAR-T耐药新机制

CAR T 细胞疗法极大地改变了肿瘤学和

免疫

相关疾病（尤其是血液系统

恶性肿瘤

）的治疗格局。在 B 细胞恶性肿瘤中，CD19 CAR T 细胞已展现出前所未有的疗效。然而，CAR T 细胞疗法的原发性或获得性耐药现象仍然存在，并且是治疗失败的主要原因。CAR T 细胞的疗效不仅取决于 CAR 分子与靶抗原之间的结合亲和力以及这些抗原的表达水平，还取决于

肿瘤细胞

上表达的 CAR 激活共刺激分子的配体。

近年来，由肿瘤来源的共刺激配体缺乏所引起的 CAR T 细胞耐药性引起了越来越多的关注。在 Nalm6/CD19 CAR T 细胞共培养模型中的全基因组 CRISPR/Cas9 筛选揭示了肿瘤 CD58 的缺失是关键的内在耐药因素。然而，肿瘤 CD58 缺失导致 CAR T 细胞

功能障碍

的具体潜在机制仍不完全清楚。

2026年3月17日，南开大学&解放军总医院韩为东、解放军总医院吴志强团队合作在

Signal Transduction and Targeted Therapy

在线发表题为

“DUSP6 ablation restores CAR T-cell fitness impaired by tumor CD58 loss through invigoration of AP-1 signaling”

的研究论文，该研究发现，在因肿瘤 CD58 缺失而受损的 CAR T 细胞中，AP-1 介导的激活减弱，导致线粒体生成减少、代谢动力学障碍、线粒体膜电位丧失和活性氧积累。此外，这种 AP-1 的减弱通过内在线粒体途径触发了不依赖死亡受体的细胞凋亡。

文章模式图（图源自

Signal Transduction and Targeted Therapy

）

在寻求治疗策略时，研究人员通过药理学和基因学手段阻断了位于 AP-1 信号通路上游的三种不同的抑制性磷酸酶。多方面的验证表明，双重特异性磷酸酶 6（DUSP6）的阻断是一种有效的补充 AP-1 信号传导的方法，同时显著降低了 CAR T 细胞的凋亡，并增强了线粒体的适应性、增殖能力和长期的细胞毒性。DUSP6 缺失的 CAR T 细胞的转录组特征显示，T 细胞激活特征显著上调，代谢途径也更加丰富。

在临床方面，大规模和单细胞 RNA 测序分析表明，对基于 T 细胞的免疫疗法有反应的患者中，DUSP6 的表达水平降低，这暗示其与患者预后有关。研究结果将 CD58 不仅定位为免疫突触（immune synapse）的组成部分，还定位为 CAR T 细胞生物学中的代谢检查点，其缺失会触发依赖于 AP-1 的线粒体紊乱，并为内在凋亡创造一个允许的环境，而通过阻断抑制性磷酸酶 DUSP6 可以改善这种状况。至关重要的是，DUSP6 缺失代表了一个有前景的工程靶点，可增强 CAR T 细胞在更广泛应用中的疗效。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02597-5