用光"驯化"进化——Cell论文发明"光进化"方法，打造动态智能蛋白质

瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL ）的研究人员开发了一种基于光的方法，可以利用光和细胞周期来生产能够切换状态、响应信号甚至进行计算的新蛋白质。

进化是生物学强大的工程方法。它通过在细胞内产生大量的 DNA、RNA 和蛋白质变体，并让自然"选择"表现最佳的生物体来发挥作用。早期的农民开始通过干扰自然选择，只让最高产的牲畜和作物交配，从而利用进化。

在实验室中，研究人员已经开发出蛋白质定向进化的方法，特别是酶和抗体，这些蛋白质用于家用洗涤剂、医药和工业。

现有实验室方法的问题在于，它们施加了恒定的选择压力，这意味着它们倾向于产生始终高度活跃的蛋白质，而生物学并非如此运作：信号蛋白、蛋白质"开关"和蛋白质"逻辑门"会随时间改变状态。

例如，一种蛋白质可能需要短暂开启，然后关闭，然后再次开启。如果定向进化方法只针对一种状态进行选择，蛋白质的其他重要状态可能会失去功能或无法正常切换，这可能在生物学上是有害的。然而，定向进化方法一直难以产生动态和多状态的蛋白质行为。

定向进化黑暗中的光

由 EPFL 生物系统物理实验室的 Sahand Jamal Rahi 领导的研究人员开发了一种他们称之为"光进化"的方法，该方法利用光来引导具有动态、多状态和计算功能的蛋白质的进化——基于特定规则做出是或否的决定。

这项工作发表在《细胞》杂志上，使定向进化更接近细胞的实际运作方式，其中时序和切换与强度同样重要。

该团队在广泛用于酿造啤酒和实验室研究的模式生物——酿酒酵母中构建了他们的系统。他们重新连接了酵母的细胞周期，使其进展依赖于待进化的蛋白质，并在关闭和开启状态之间干净地切换。

关键在于将蛋白质的输出信号与一个在某一阶段必不可少但在另一阶段却有剧毒的细胞周期调节因子联系起来。如果目标蛋白质开启或关闭时间过长，酵母细胞就会停滞或死亡。只有蛋白质正确振荡的细胞才能继续分裂。

研究人员利用光进行精确的外部控制。通过使用光遗传学——一种用光开启和关闭基因的技术——研究人员可以控制目标蛋白质，使其通过定时光脉冲翻转状态。

每个大约 90 分钟的细胞周期都充当了一个快速的及格/不及格测试，检验蛋白质是否在正确时刻切换。通过这种方式，这种光进化方法有利于具有更好动力学的变体，无需手动筛选或反复干预。

新变体与新颜色

利用光进化，该团队进化了几类蛋白质。首先，他们改进了一种广泛使用的光控转录因子。他们获得了 19 个新变体，这些变体要么对光更敏感，要么在黑暗中活性更低，要么对绿光而非仅对蓝光有反应。直到现在，基于这些蛋白质吸收光的方式，解锁对除蓝光以外的任何较暖色光的反应被广泛认为极难通过工程实现。

该团队还进化了一个红光光遗传系统，使其在酵母中不再需要补充化学辅因子。进化发现了一个突变，使一个正常的酵母运输蛋白失活，这意外地允许系统利用细胞内已经存在的光敏分子，使其在实验中使用起来更加容易。

最后，研究表明光进化并不局限于感光蛋白。他们进化了一个行为类似于单蛋白计算机的转录因子，它仅在两个不同输入（一个光信号和一个化学信号）同时存在时才激活基因。

动态蛋白质功能是生物学中感知、决策和调控的核心，从细胞如何响应压力到它们如何决定分裂。通过使这些行为在活细胞内持续可进化，光进化为合成生物学、生物技术和基础研究开辟了新的可能性。

这项研究可以帮助科学家构建更智能的细胞回路，开发可以用不同颜色光独立控制的光遗传系统，并探索复杂的蛋白质行为如何通过进化出现。（

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参考文献：

Vojislav Gligorovski et al,

Light-directed evolution of dynamic, multi-state, and computational protein functionalities

, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.02.002.