Nature：颠覆认知，肿瘤的“营养仓库”在体外——靶向细胞外谷胱甘肽分解，可切断半胱氨酸供应并抑制肿瘤生长

氨基酸对于癌症的发生、发展以及耐药性至关重要。尽管它们不可或缺，但在肿瘤微环境中，氨基酸往往十分稀缺，这促使肿瘤发展出各种策略来获取和合成这些氨基酸。因此，干扰这些机制并限制氨基酸的获取具有作为抗癌策略的潜力。

一种备受关注的作为抗癌靶点的氨基酸是半胱氨酸。除了是蛋白质的组成部分外，半胱氨酸还具有其他作用，包括支持抗氧化剂（例如谷胱甘肽和过硫化物）、代谢物（例如 H2S、辅酶 A 和羟甲硫氨酸）以及用于线粒体的铁-硫簇的生成。

细胞内的半胱氨酸储备被认为至少由三个来源维持：通过丙氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、苏氨酸转运蛋白 1（ASCT1）的输入；通过系统 xc−（xCT 和 CD98）摄取胱氨酸，并随后由硫氧还蛋白还原酶（TXNRD1）还原；以及通过甲硫氨酸的转硫化途径进行的从头合成。

通过系统 xc−摄取胱氨酸被认为是在癌细胞中半胱氨酸的主要来源。值得注意的是，当动物体内 Slc7a11（该基因编码 xCT）发生缺失时，仍能产生可存活的后代，这表明组织（以及可能的肿瘤）可以从其他来源获取半胱氨酸。通过转硫途径生成半胱氨酸是一个潜在的来源。然而，据报道，该途径在大多数组织中是不活跃的，并且在少数具有该途径活性的组织中，其在相应组织的肿瘤中的功能也有所减弱。综合来看，这些结果表明肿瘤具有获取半胱氨酸的另一种机制。

细胞外的谷胱甘肽能够提供氨基酸，从而促进在无胱氨酸环境中的癌细胞生长和存活（图源自

Nature

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GSH 是一种抗氧化剂，能够调节氧化应激、药物解毒以及蛋白质的翻译后修饰。GSH 的生成受到干扰可能会抑制肿瘤的发生，但其中的具体机制尚不清楚。GSH 是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，它可以分解成其各自的组成氨基酸。

细胞外 GSH 分解过程中的限速步骤由γ-谷氨酰转移酶（GGT）控制，这种酶会切断 GSH 中的γ-谷氨酰键，释放出谷氨酸和二肽半胱氨酰甘氨酸。释放后，半胱氨酰甘氨酸会进一步被肽酶分解，产生半胱氨酸和甘氨酸。GSH 分解被认为是细胞获取氨基酸的来源。这一观点可追溯到Eagle的开创性研究，他表明在不含胱氨酸的条件下补充细胞外 GSH 可促进细胞生长。

实际上，线粒体 GSH 的分解会为铁硫簇的合成提供半胱氨酸。在动物体内，与 Slc7a11 的缺失不同，GGT 家族成员 Ggt1 的缺失会导致尿液中 GSH 水平升高、组织中半胱氨酸水平降低以及新生儿死亡。

值得注意的是，GGT1 基因发生突变的患者通常会出现发育障碍、谷胱甘肽（谷胱甘肽血症和谷胱甘肽尿症）的积累以及循环中胱氨酸水平的降低。综合来看，这些发现表明由 GGTs 进行的谷胱甘肽分解是氨基酸的重要来源，包括半胱氨酸。然而，肿瘤是否会利用谷胱甘肽分解来为自身生长提供能量这一问题目前尚不清楚。

该研究指出了谷胱甘肽（GSH）在肿瘤中作为半胱氨酸储存库这一未被充分重视的作用。与半胱氨酸相比，GSH 在肿瘤的微环境中含量极为丰富，在半胱氨酸缺乏的条件下补充 GSH 或其产物半胱氨酰甘氨酸能够挽救癌细胞的生长。从机制上讲，γ-谷氨酰转移酶（GGT）的活性是促进细胞存活所必需且充分的，它通过分解 GSH 并向周围细胞提供氨基酸来发挥作用。

此外，补充细胞外的 GSH 可使癌细胞对阻断半胱氨酸摄取或将其还原为半胱氨酸的药物产生抗药性。最后，抑制 GGT 活性会剥夺肿瘤体内的半胱氨酸，从而减缓其生长。这些结果揭示了癌症中营养物质获取的可行途径，具有直接的治疗意义。此外，这些发现改变了我们对谷胱甘肽生物学以及细胞获取氨基酸方式的看法。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10268-2