Science：新研究揭示DNA-蛋白质交联物加速衰老

尽管DNA在细胞核内被紧密包装和保护，但它不断受到来自正常代谢过程或辐射、化学物质等外部应激源的损伤威胁。为了应对这种情况，细胞依赖于一个复杂的修复机制网络。当这些系统失效时，DNA损伤会累积，损害细胞功能，并导致癌症、

衰老

和退行性疾病。

一种特别严重的DNA损伤形式是所谓的DNA-蛋白质交联物（DNA–protein crosslinks, DPCs），即蛋白质附着在DNA上。DPCs可能由饮酒、接触甲醛或其他醛类物质，或由参与DNA复制和修复的酶发生错误而引起。由于DPCs在细胞分裂过程中会阻碍DNA复制，从而可能导致严重错误，因此DNA-蛋白质交联物对基因组完整性构成严重威胁。

酶SPRTN通过切割DNA-蛋白质交联物来移除DPCs。SPRTN

功能障碍

，例如因突变所致，可能使个体在青少年时期易患骨骼

畸形

和

肝癌

。这种罕见的遗传性疾病被称为Ruijs-Aalfs综合征。其潜在机制仍知之甚少，且没有特异性疗法。

泄漏的DNA引发

免疫

警报

现在，由法兰克福歌德大学生物化学II研究所的Ivan Ðikić教授领导的研究团队证明，功能性SPRTN酶的缺失不仅导致细胞核内受损DNA的积累。通过细胞培养实验和基因修饰小鼠，他们发现，此外，来自细胞核的DNA还会泄漏到细胞内部（即细胞质）中。该研究发表在《科学》期刊上。

细胞质中的DNA被细胞识别为危险信号，因为这种DNA通常来自入侵的病毒或细菌，或来自恶性转化。因此，细胞质DNA通过启动所谓的cGAS-STING信号通路来激活防御机制。此外，细胞会释放吸引免疫细胞的信使物质，导致慢性炎症。

慢性炎症与衰老效应

这个由法兰克福领导的研究团队观察到，这种慢性炎症反应在小鼠胚胎中尤为明显，并在成年后持续存在，特别是在肺和肝脏中。结果，小鼠过早死亡或表现出与Ruijs-Aalfs综合征患者相似的早衰迹象。阻断相关的免疫反应缓解了许多症状。

"未修复的DPCs具有更广泛的系统性后果，"Ðikić解释道。"它们不仅损害基因组稳定性，还会驱动可能显著影响寿命的慢性炎症。"

为靶向疗法打开大门

这位医生兼分子生物学家看到了开发疗法的潜力："除了Ruijs-Aalfs综合征，还有其他罕见的遗传性疾病中DNA-蛋白质交联物起着重要作用。通过我们的工作，我们也为这些疾病未来的治疗方法奠定了重要基础。"

"通过研究这些罕见疾病的潜在机制，我们发现了DNA损伤、炎症反应和生物体寿命之间的新联系。这也增进了对衰老生物学的理解。"（

生物谷

Bioon.com）

参考文献：

Ines Tomaskovic et al,

DNA-protein cross-links promote cGAS-STING–driven premature aging and embryonic lethality

, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adx9445.