Nature子刊：四川大学戴伦治/赵毅利用瓜氨酸化修饰组学新技术，解码RA的"自身免疫密码"

翻译后修饰蛋白是自身

免疫

性疾病中至关重要的自身抗原，其中瓜氨酸化蛋白是



类风湿

性

关节炎

(RA)中自身抗体的主要靶点。然而，准确的瓜氨酸组分析和自身抗原鉴定仍然受到检测方法和计算工具不足的限制。

2026年3月3日，四川大学戴伦治、赵毅共同通讯在

Nature Biomedical Engineering

在线发表题为

“Low-input deep learning platform for citrullinated peptide identification, autoantigen discovery and rheumatoid arthritis treatment stratification”

的研究论文。该研究建立了基于内标辅助的纳克级蛋白质瓜氨酸化修饰组学新技术。

研究人员利用该技术解析了从正常人、RA风险个体到RA确诊病人整个疾病演进过程中瓜氨酸化的动态变化规律，并建立了疾病活动度与瓜氨酸化的关系。

反基因组包括由生物体产生的或与疾病相关的全套抗原，包括蛋白质、多糖和核酸。在生物学和医学领域，探索反基因组对于精确

诊断

、个性化治疗和疫苗生产具有重要意义。虽然在癌症中，肿瘤新抗原通常源于基因突变，并作为个性化治疗的关键标记，但在自身免疫性疾病如类

风湿性关节炎

(RA)中，自身抗原主要由翻译后修饰(PTM)而非基因改变形成。

类风湿性关节炎是一种常见的自身免疫性疾病，以关节为目标，导致残疾、全身性问题和过早死亡。证据表明，PTM修饰蛋白，尤其是瓜氨酸化蛋白，是RA中的关键自身抗原。这些B细胞自身抗原可被识别、加工并作为人类白细胞抗原(HLA)II类结合肽呈递至自身反应性T细胞，导致其活化。这反过来会触发B细胞分化和抗瓜氨酸化蛋白/肽抗体(ACPAs)的产生，从而可能导致关节损伤和炎症。RA中最常见的ACPAs对瓜氨酸侧链具有高度特异性，尽管它们的结合会受到表位内附近残基的阻碍。因此，这些抗体表现出混杂的结合模式，识别广泛的表位。然而，很少有证据表明ACPAs本身是致病的；相反，一些研究表明它们可能具有保护作用。更有可能的是，致病性抗体具有私人特异性，即与特定侧链相互作用并靶向特定组织的独特形状的结合口袋。

Iseq-Cit的工作流程和数据质量评估（图源自

Nature Biomedical Engineering

）

在这里，研究人员开发了Iseq-Cit(用于瓜氨酸组高通量定量分析的内标辅助免富集方法),用于RA风险个体和RA患者的全局瓜氨酸组分析(纵向队列),所需样品量不到常规方法所需的1%。研究发现血浆瓜氨酸谱与RA的发展和严重程度密切相关。此外，还开发了整合临床指标和瓜氨酸化数据的模型，实现了预测治疗反应的高准确性。

为了评估已鉴定的瓜氨酸化肽的ra血清反应性，研究人员使用67，399个RA血清阴性肽和8，816个RA血清阳性肽训练了一个双向门控循环单位模型。通过酶联免疫吸附试验进行的外部验证证实，预测瓜氨酸化肽的RA血清反应性的准确率为84.2%，产生了19种有希望用于RA诊断的候选药物。这项工作为RA的诊断、

精准

用药和发病机制研究提供了新思路，也拓展了AI技术在蛋白质修饰研究中的应用。

四川大学生物治疗全国重点实验室和华西医院国家老年疾病临床研究中心戴伦治研究员、四川大学华西医院风湿免疫科赵毅教授为本文的共同通讯作者，四川大学生物治疗全国重点实验室胡梦博士、四川大学风湿免疫科华西医院朱晨曦博士、孙蕊博士、龚艳秋博士和刘艺副教授、以及天府锦城实验室许志强博士为本文的共同第一作者。感谢华西医院实验医学科应斌武主任、瑞典卡罗琳斯卡医学院Rikard Holmdahl教授等老师给予的课题指导。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41551-026-01628-4